久久久久国产一区二区三区,老色鬼在线精品视频,亚洲国内精品自在自线国产精品,日韩一级大片一中字幕,日本阿v片在线播放免费,久碰香蕉在线视频,在线精品免费一本,久久er热这里只有精品,一级a一片久久久精品网

心管疾病已經(jīng)成為中國居民的首要死因，其中，半數(shù)為急性冠脈綜合征（Acute Coronary Syndrome, ACS）所致。業(yè)已闡明，動脈粥樣硬化斑塊破裂，引起血小板激活、粘附和聚集，致使冠狀動脈血栓形成，是ACS發(fā)病的本質(zhì)。因此，抗血小板治療是ACS藥物治療的基石。近年來，隨著大量臨床試驗的展開和新的抗血小板藥物的臨床應用，抗血小板治療領域取得諸多新的進展，本文將就此綜述。

1.口服抗血小板藥物

     1.1.阿司匹林

大型的隨機對照試驗（Randomized Control Trial,RCT）已經(jīng)證實，接受阿司匹林治療的ACS患者，可減少心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）或死亡的風險高達40～50%。阿司匹林的理想劑量為75～100mg，更高劑量并未能給患者帶來額外獲益，反之將增加出血風險。在長期的使用的患者中，消化道出血的年發(fā)生率近2%。整體而言，阿司匹林對ACS患者的凈獲益遠高于其出血風險，除非具備確切的用藥禁忌證，否則均應予使用。此外，新近的研究表明，普通人群中罕有對阿司匹林“抵抗”，臨床用藥并無需常規(guī)展開相關檢測。

     1.2.氯吡格雷

氯吡格雷是過去20年中（zui）為重要的抗血小板藥物，徹底改變了抗血小板治療在ACS中的地位。1996年，CAPRIE試驗首先揭示氯吡格雷單藥用于缺血事件的2級預防優(yōu)于阿司匹林。同時，令人振奮的是本試驗中氯吡格雷組患者因消化道出血的住院率也低于阿司匹林組。然而，需要指出的是CAPRIE試驗中使用的阿司匹林劑量為325mg。因此，氯吡格雷在避免消化道出血的安全性是否優(yōu)于常規(guī)劑量阿司匹林，迄今為止尚無大型RCT為證。CAPRIE試驗的另一個重要意義在于，揭示了高危患者，使用氯吡格雷受益。

氯吡格雷在CURE試驗公布后開啟了雙聯(lián)抗血小板治療（dualantiplatelet therapy, DAPT）的全新抗栓時代。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的DAPT治療在非ST段抬高心肌梗死（non ST segment elevationmyocardial infarction, NSTEMI）的患者，30天時復合終點（包括死亡、卒中、MI）的發(fā)生率低于阿司匹林單藥，且其獲益維持至12個月隨訪。然而，二者聯(lián)合也導致出血事件風險顯著增高。但是，在接受冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention, PCI）的患者中，DAPT方案可較阿司匹林單藥進一步降低死亡、MI和緊急血運重建治療的相對風險高達30% 。在ST段抬高心肌梗死（STsegment elevation myocardial infarction, STEMI）的患者中，CLARITY－TIMI28試驗，此DAPT方案可降低包括死亡在內(nèi)的主要終點事件高達36%。在接受PCI的STEMI患者中，DAPT方案使患者獲益更大，較阿司匹林單藥組在30天時減少死亡、MI和卒中的相對風險達46%。隨后的COMMIT試驗也發(fā)現(xiàn)，STEMI患者即使未接受PCI或選擇溶栓，DAPT方案也可較阿司匹林單藥在28天時降低上述風險9%。因此，DAPT確立ACS患者抗栓的標準方案，療效顯著且其安全性好。

氯吡格雷是前體藥物，需經(jīng)肝臟代謝為活性成分，現(xiàn)已證實PCI術前DAPT方案給予負荷劑量可促使藥物在循環(huán)中迅速達到穩(wěn)態(tài)濃度，而充分發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。在此基礎上，多個試驗對調(diào)整氯吡格雷的負荷劑量是否增進改善患者獲益展開了研究。目前，薈萃分析提示600mg的劑量優(yōu)于300mg，可降低心原性休克、NSTEMI的相對風險46%，且不引起出血風險的增高。還有小規(guī)模RCT探討將負荷劑量增至900mg，但并未見獲益增加的效應，推測原因為胃腸道在短時對氯吡格雷的吸已達至“瓶頸”。CURRENT－OASIS7試驗納入逾2.5萬ACS的患者，研究發(fā)現(xiàn)接受早期PCI的高?；颊撸谪摵蓜┝亢笠噪p倍劑量（150mg）氯吡格雷維持1周再減為常規(guī)劑量可顯著減少30天內(nèi)心肌梗死和支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。但是，本試驗并未能闡釋究竟是負荷劑量的氯吡格雷使患者受益，還是額外的雙倍劑量增加了DAPT療效。無論如何，此方案將增高患者的出血風險，但不增加顱內(nèi)或致命性出血。針對DAPT的（zui）佳療程，多方仍存在爭議，大部分ACS指南推薦DAPT療程為9～12個月。新近，SWEDEHEART研究提示，在瑞典全境內(nèi)展開的真實世界注冊研究中，56440名ACS患者的DAPT療程分別為3個月、6個月以及>6個月時，每千人的年心血管事件人數(shù)依次為65.2、29.2、20.4，而DAPT>3個月者出血事件年發(fā)生率僅為11 /千人。可見，臨床中ACS患者DAPT推薦應至少不<6個月。遺憾的是，研究并未分析更長時間使用DAPT方案患者的療效與安全性，無法得知真實世界中大規(guī)模人群中，是否DAPT療程更長，患者受益更多。

另外，關于氯吡格雷抵抗與CYP2C19基因多態(tài)性的相關性，迄今為止，仍未被高質(zhì)量的RCT證實。反之，對兩項國際大規(guī)模RCT中近3萬名患者展開基因型與氯吡格雷的療效和安全性分析，并無陽性發(fā)現(xiàn)。除此以外，有關質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor, PPI）可能減弱氯吡格雷療效的話題長期引發(fā)關注，在（zui）新的COGENT研究，也是至今惟一相關的大型RCT，并未證實PPI與氯吡格雷間有顯著的相互作用，但對于預防DAPT所致消化道出血具有正面作用?？傆嬆依?3項RCT研究，共222311名受試者的薈萃分析也提示，心血管事件的風險增高或許與PPI聯(lián)合氯吡格雷無關，也未能證實何種PPI更具安全性優(yōu)勢。

      1.3.普拉格雷

普拉格雷是新型的三代噻吩吡啶類抗血小板藥物，TRITON－TIMI38的研究共納入13608名擬進行PCI的 ACS患者，以氯吡格雷為對照組，負荷普拉格雷60mg后每日10mg的劑量維持為試驗組。研究結(jié)果是普拉格雷組心血管死亡、非致死性MI與卒中事件的發(fā)生率低于氯吡格雷。但是，普拉格雷增加患者的致命性出血風險，盡管增高幅度較低，但其差異仍具有統(tǒng)計學意義，尤其見于高齡、肥胖與既往有腦血管病的患者。TRILOGY－ACS研究是前項試驗的補充，對于9326名不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina, UA）或NSTEMI的患者，在平均17個月的隨訪后，試驗結(jié)果顯示普拉格雷與氯吡格雷者的主要終點事件發(fā)生率的差異并無統(tǒng)計學意義。但是，在亞組分析中，需聯(lián)合PPI治療的ACS患者，普拉格雷的有效性優(yōu)于氯吡格雷。關于普拉格雷可能潛在藥物相互作用而影響療效的憂慮，在對TRITON－TIMI38研究中的受試者進行CYP2C19基因的多態(tài)性分析后，并未發(fā)現(xiàn)其對普拉格雷藥代與藥效動力學產(chǎn)生影響，也與患者臨床中的預后無相關性。無論如何，基于循證醫(yī)學證據(jù)，現(xiàn)有指南對普拉格雷的推薦限于擬行介入干預的ACS患者。同時，在臨床中使用還需充分權衡患者臨床情況與獲益。

       1.4.替格瑞洛

替格瑞洛是非噻吩吡啶類的二磷酸腺苷（adenosine, ADP）受體拮抗劑，具有可逆性結(jié)合的優(yōu)勢，藥物無需經(jīng)代謝就可直接發(fā)揮抗聚作用。2009年，PLATO研究首先證實，在ACS患者中替格瑞洛（負荷劑量180mg，維持劑量 90mg，每日兩次）相較于氯吡格雷更有效降低心血管缺血事件，死亡、MI和卒中的相對風險下降16%。與此同時，替格瑞洛組的出血事件發(fā)生率與氯吡格雷組大致相同。由于替格瑞洛的藥物特性，也避免了使用上與其他經(jīng)肝酶CYP450系統(tǒng)的藥物產(chǎn)生競爭性相互作用。替格瑞洛有望在未來成為全面取代氯吡格雷的新型口服抗血小板藥物。

      1.5.蛋白酶激活受體－1拮抗劑

凝血酶介導的血小板活化主要經(jīng)由血小板表面蛋白酶激活受體（protease-activatedreceptor, PAR），人類血小板可表達PAR－1和4兩種受體?，F(xiàn)已闡明， 在止血活動中血栓形成并不依賴于PAR途徑，阻斷PAR－1不影響正常止血功能。因此，理論上推測相較于阻斷ADP 與血栓素激活途徑的藥物，PAR－1拮抗劑是更為理想的抗血小板藥物，既可有效抗栓而又避免出血風險。今年5月份，沃拉帕沙（Vorapaxar）成為shou個被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準上市的 PAR－1拮抗劑。沃拉帕沙也是惟一針對ACS患者展開大規(guī)模RCT的PAR－1拮抗劑。TRACER試驗對12944名非ST段抬高的ACS患者隨機分組后，受試組接受沃拉帕沙（負荷劑量 40mg，維持劑量 2.5mg），結(jié)果相較于安慰劑對照組，沃拉帕沙組患者中至大量出血風險顯著增高（7.2%比5.2%）。其中，顱內(nèi)出血在更是主要發(fā)生于沃拉帕沙治療者（1.1%比0.2%）。此項結(jié)果迫使研究提前終止，而此時終點事件總數(shù)已可滿足統(tǒng)計學分析，其結(jié)論是研究中兩組事件的發(fā)生率差異并不具有統(tǒng)計學意義。此項III期臨床試驗的（zui）終結(jié)局令人出乎意料，不僅沃拉帕沙的出血事件發(fā)生率遠高于其多項II期臨床試驗，也直接導致本藥在ACS患者中的應用前景黯淡。另一種PAR－1拮抗劑Atopaxar尚處于II期臨床試驗，多個小規(guī)模RCT已證實其療效良好，但具有增加出血風險的傾向性，且大劑量下可能導致QT間期延長。Atopaxar命運會否與沃拉帕沙迥異， 待進一步的研究啟動與驗證。

2.靜脈抗血小板藥物

       2.1.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑

糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑（glycoprotein IIb/IIIa inhibitor, GPI）問世早期，已有多個RCT試驗證實了其在非ST段抬高型ACS的良好療效。Boersma等學者的薈萃分析納入6項研究，共31042名患者，結(jié)果提示GPI降低患者30天時的死亡與MI的相對風險9%。然而，此1%的jue對風險（11.8%比10.8%）的下降代價為患者的出血jue對風險增加1%（2.4%比1.4%）。無論如何，研究發(fā)現(xiàn)接受GPI治療的受益幅度取決于其臨床情況，肌鈣蛋白升高與早期PCI干預的患者受益（zui）多。另外，患者的獲益主要體現(xiàn)在MI的發(fā)生率減少；在糖尿病的患者中，30天死亡率顯著低于對照組。但是，上述的研究結(jié)論基于未使用噻吩吡啶類藥物治療的ACS患者人群，其抗栓方案局限于GPI聯(lián)合阿司匹林和普通肝素。與此相應的是，也有多個臨床試驗針對STEMI患者使用GPI的療效開展了研究。概括而言，GPI可降低患者早期缺血事件風險，但在缺少噻吩吡啶類藥物治療的情況下，療效并未能至6個月隨訪。2009年公布的BRAVE－3研究結(jié)果進一步?jīng)_擊了GPI在STEMI患者的治療地位。800名STEMI均接受氯吡格雷負荷劑量600mg的情況下，阿昔單抗無論是減少梗死面積或臨床獲益方面均未優(yōu)于安慰劑對照組。

還有觀點認為，GPI的獲益有賴于患者的給藥時間，PCI術前提前使用，將使獲益增幅。對此問題，EARLY－ACS研究給予了（zui）有力的回復。在9492名ACS患者中，上游（計劃冠狀動脈造影前≤12小時內(nèi)）給藥方案對比下游（術中）給藥方案，依替巴肽并未能進一步改善患者死亡及MI的風險。反之，患者的出血事件風險及需要血制品輸注比例增多。隨后的ACUITY研究結(jié)論也支持，GPI使患者的受益幅度有限，卻可能顯著增加出血風險，不適用于ACS的早期常規(guī)抗栓治療。近期，隨著多種新型抗凝藥物如直接凝血酶抑制劑比蘆伐定的應用，GPI的使用價值再次受到挑戰(zhàn)。未來，只有更具說服力的臨床研究證據(jù)，才可鞏固期其抗栓治療的地位。

      2.2.靜脈ADP受體拮抗劑

坎格雷洛是新型的靜脈劑型ADP受體拮抗劑，相較于傳統(tǒng)噻吩吡啶類藥物，具有直接作用、無需吸收代謝、迅速起效且可逆性結(jié)合的jue對優(yōu)勢。靜脈應用的坎格雷洛還可克服患者因休克、呼吸衰竭、鎮(zhèn)靜或惡心等多種情況而錯過如此重要治療的臨床困境。至今，已有3個大規(guī)模的RCT對比坎格雷洛與常規(guī)氯吡格雷方案的療效與安全性。其中，兩項研究包括CHAMPION－PLATFORM與CHAMPION－PCI均在主要終點事件（死亡、MI或缺血驅(qū)動的再灌注治療）發(fā)生率并未優(yōu)于安慰劑而被獨立的監(jiān)管委員會提前終止試驗。不過，此二項研究的次要終點，包括全因性死亡、支架內(nèi)血栓的發(fā)生率坎格雷洛組顯著降低。對研究中的主要終點定義校正后（采納（zui）新全球MI通用定義），也提示坎格雷洛具有正面療效。據(jù)此，第三項大型研究PHEONIX試驗隨即展開。在總計約1.1萬名受試者中，45%為ACS患者；隨機分為坎格雷洛組及標準氯吡格雷治療組。此次研究中，主要終點事件除了包括前述的三者外，還將指甲內(nèi)血栓納入其中，且MI的定義業(yè)已經(jīng)校正。結(jié)果，在48小時，試驗組患者的主要終點事件較對照組差異（4.7%對比5.5%，p＝0.005）具有顯著的統(tǒng)計學意義，相對風險降低高達22%?？哺窭茁褰M的療效優(yōu)勢保持至30天隨訪，患者的MI于支架內(nèi)血栓的發(fā)生率均低于對照組。無論如何，坎格雷洛治療組的出血事件增加（15.6%對比11%），但兩組間GUSTO中重度出血事件差異無統(tǒng)計學意義。

將上述總計24910名患者的研究數(shù)據(jù)匯總，以PHEONIX試驗的一級終點定義重新分析，坎格雷洛可有效降低PCI后48小時的終點事件，30天時其療效也顯著優(yōu)于氯吡格雷。此分析未見坎格雷洛組患者致命性出血事件增多，但GUSTO輕度出血的患者顯著高于氯吡格雷（16.8%比13.0%）。研究結(jié)果提示坎格雷洛對于降低PCI圍手術期缺血性事件，坎格雷洛優(yōu)于口服氯吡格雷。但是，尚缺乏坎坷雷洛對比普拉格雷或替格瑞洛的RCT研究，坎格雷洛尚無法確立其（zui）優(yōu)效地位。另外，F(xiàn)DA的專家組表示不能忽視坎坷雷洛兩次陰性試驗的結(jié)果，應謹慎面對以校正終點設計的PHEONIX研究。年初，F(xiàn)DA對坎格雷洛提出用于“減少近期未接受噻吩吡啶類藥物PCI患者的死亡、MI、支架內(nèi)血栓和缺血引起的血運重建”的適應證給予了否決。

近年，尚有一種靜脈ADP拮抗劑投入臨床II期試驗。ERASE－MI在70名STEMI患者展開依諾格雷的耐受性試驗，所有患者均聯(lián)合使用氯吡格雷，在不同劑量下并未較安慰劑增加出血風險。但在隨后的INNOVATE－PCI試驗中，對653名擇期PCI的冠心病患者展開的II期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，伊諾格雷導致需要干預的出血事件顯著增多，且可能造成患者出現(xiàn)呼吸困難。未來，依諾格雷在ACS中的療效及安全性尚需進一步研究。

3.總結(jié)與展望

       ACS抗血小板治療的重要性毋庸置疑。阿司匹林的歷史地位已經(jīng)定格。DAPT患者獲益增多，目前以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的證據(jù)（zui）為充分。新的口服ADP拮抗劑包括普拉格雷及替格瑞洛均具有其zhuo越性，前者僅推薦于接受PCI干預的ACS患者，而后者有望成為（zui）優(yōu)DAPT方案的標準用藥。PAR－1拮抗劑用于治療ACS的臨床前景堪憂，而GPI也面臨示弱的現(xiàn)實。新的靜脈ADP拮抗劑或許由于其藥理特性及制劑優(yōu)勢，改寫未來ACS早期及PCI圍手術期對抗拴治療的推薦。無疑，上述展望均需無爭議的循證證據(jù)支持，療效佳而安全性高是新的抗血小板藥物獲得長久認可的惟一途徑。