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遺傳性痙攣性截癱的HSP有明顯的遺傳異質(zhì)性，目前分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HSP的基因分型至少有16型，已有4型疾病基因被克隆。16型分別為：①X-連鎖隱性遺傳(XR)3型，分別是HSP -1，定位于Xq28，疾病基因已克隆，為神經(jīng)細(xì)胞粘附分子L1基因，即LICAM基因;HSP -2定位于Xq22，疾病基因已克隆，為髓鞘蛋白脂蛋白基因，即PLP基因;HSP -16定位于Xqll。②常染色體顯性遺傳(AD)8型，分別是HSP -3A定位于14q11.2～q24.3;HSP -4定位于2p22～21，疾病基因?yàn)榀d攣蛋白基因(Spastin基因);HSP -6定位于15q11.1;HSP -8定位于8q23～q24;HSP-9定位于10q23.3～q24.1;HSP-10定位于12q13;HSP-12定位于19q13;HSP-13定位于2q24;HSP-17定位于llql2。③常染色體隱性遺傳(AR)5型，分別是HSP-定位于8q12～13;HSP-5B尚未定位;HSP-7定位于16q24.3，疾病基因?yàn)榻匕c蛋白基因(Paraplegin基因);HSP-11定位于15q13～q15;HSP-14定位于3q27～q28;HSP-15定位于14q。

L1CAM基因編碼的神經(jīng)細(xì)胞粘附分子L1是粘附分子免疫球蛋白G超家族中的一員，主要在神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)，與神經(jīng)元一神經(jīng)元粘附以及其他一些重要的神經(jīng)元相互作用有關(guān)。Jouet等(1994)，在 HSP-1研究中發(fā)現(xiàn)了LICAM基因突變與HSP-1發(fā)病相關(guān)，突變形式可表現(xiàn)為錯(cuò)義突變、無義突變及缺失突變。另外，LICAM基因突變還可引起X-連鎖的MASA綜合征(Mental Retardation，Aphasia Shuffling gait，Adducted Thumb Syndrome)、X-連鎖的腦積水及X-連鎖的胼胝體發(fā)育不全。因此，我們稱這4種病為等位基因病(allelic diseases)。由于這4種病的臨床特征顯示有相當(dāng)大的重疊，以胼胝體發(fā)育不全(corpus callosum hypoplasia)、精神發(fā)育遲滯(mental retardation)、拇指內(nèi)收(Adducted thumbs)、遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia)和腦積水(Hydrocephalus)為特征，（zui）近將這些疾病概括在一起，命名為CRASH綜合征。

髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)基因編碼兩個(gè)主要髓鞘蛋白：PLP及其異構(gòu)體DM20蛋白。PLP的mRNA特異性表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)組織，而DM20的mRNA可見于CNS、心臟及其他組織。PLP約占CNS髓鞘總蛋白含量的50%，其生物功能主要是在髓鞘形成及保持功能結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用。Saugier-Veber等(1994)突變分析研究發(fā)現(xiàn)在HSP-2患者有PLP基因突變，確定PLP基因是HSP-2的疾病基因。有趣的是PLP基因突變還與佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD)發(fā)病有關(guān)。因此，HSP-2和PMD也為等位基因病。已發(fā)現(xiàn)PLP基因突變有30余種，點(diǎn)突變約占突變的15%～20%，常見于HSP-2;重復(fù)突變多見于PMD。

Hazan等(1999)研究發(fā)現(xiàn)Spastin基因突變引起HSP-4。Spastin是一種氨基酸ATP酶(Amino AcidATPase，AAA)蛋白家族的一個(gè)成員。HSP-4廣泛表達(dá)于人類成人及胎兒組織，定位于核中，與26S蛋白酶同源，可能與核蛋白生物功能和聚集有關(guān)。到目前為止，40%～50%HSP-4被發(fā)現(xiàn)有 spastin基因的突變，約有39種，包括11種錯(cuò)義突變、6種無義突變、10種剪接位點(diǎn)突變、8種小缺失突變、3種插入突變和1種大缺失突變等。

Ciorgio Lasari等(1998)在HSP-7病人中發(fā)現(xiàn)了Paraplegin基因的一種9.5kb缺失的雜合突變，另外他們還發(fā)現(xiàn)了兩種移碼突變，導(dǎo)致截短的Paraplegin蛋白的產(chǎn)生，確定paraplegin基因是HSP-7的疾病基因。Paraplegin是一種線粒體金屬蛋白酶，與酵母線粒體ATP酶高度同源，轉(zhuǎn)染的Cos-7細(xì)胞免疫熒光分析和體外線粒體表達(dá)實(shí)驗(yàn)表明，Paraplegin蛋白存在于線粒體內(nèi)膜，它有線粒體膜內(nèi)蛋白水解作用，分子伴侶(chaperone)樣活性，線粒體蛋白翻譯后的裝配，多肽鏈的錯(cuò)誤折疊或翻譯等功能有關(guān)。在有Paraplegin突變的兩個(gè)病人的肌活檢分析中發(fā)現(xiàn)存在典型的線粒體氧化磷酸化缺陷，提示此缺陷可能是HSP-7型疾病神經(jīng)變性的一種發(fā)病機(jī)制。